Нобелевская премия в области медицины и физиологии в размере миллиона долларов была вручена 8 октября прошлого года. Чести были удостоены трое ученых: американец Лиланд Хартвелл (Leland H. Hartwell) и британцы Тимоти Хант (R. Timothy Hunt) и Пол Нерс (Paul M. Nurse). Тема их исследований звучала так: «Ключевые регуляторы клеточного цикла».
По оценке Нобелевского комитета по медицине и физиологии, исследования этих ученых, их открытия позволяют «раскрыть дефекты контроля клеточного цикла, проявляющиеся, в частности, в хромосомных нарушениях-альтерациях, видимых в раковых клетках. Знание этих дефектов может в перспективе открыть путь к лечению рака.
Суть открытия
Дотошные ученые подсчитали, что в организме человека около 100 000 миллиардов клеток, все они, как известно, делятся, новые клетки заменяют отмирающие. Как это происходит? Под микроскопом видно, что клетка начинает расти, число ее хромосом увеличивается в два раза, затем она делится надвое, и каждой из новых клеток достается по набору хромосом. Весь этот процесс и называется клеточным циклом. В генетической программе живого организма постоянно идет контроль за тем, чтобы он был правильным. Сбой в отлаженной системе приводит к возникновению раковых заболеваний.
Открытия лауреатов Нобелевской премии 2001 года имеют огромное значение для понимания на молекулярном уровне законов регулирования перехода клетки от этапа к этапу. В будущем они, нужно надеяться, могут помочь решить проблему лечения онкологических заболеваний, создания эффективных препаратов.
Лиланд Хартвелл в интервью Немецкой волне так оценивает свои открытия и достижения коллег: «Буквально вся биология основана на способности клеток к делению. И нам удалось обнаружить ключевые молекулы, управляющие всем этим процессом деления. Причём речь идёт о фундаментальном механизме, едином для всех живых организмов…Задача, которую я считаю для себя одной из самых важных, состоит в том, чтобы объединить усилия представителей разных научных дисциплин – и теоретиков, и практиков, и биологов, и врачей. А произойти это может лишь на базе генетических исследований…».
Самое главное заключается в понимании, почему в клетках возникают опасные ситуации хромосомной нестабильности, потери, неправильное разделение хромосом и т.п. Уже сейчас есть предположения, что мутации на уровне хромосом и другие внутриклеточные нарушения связаны с недостаточным контролем клеточного цикла. На современном этапе полученные знания уже применяются на практике для диагностирования и лечения (ингибиторы молекул циклозависимой киназы) раковых образований.
Специалисты также полагают, что открытия нобелевских лауреатов позволят создать препараты, которые смогут «чинить» клетки и влиять на отдельные звенья клеточного цикла. Генеральный директор Онкологического научного центра им. Блохина профессор Михаил Давыдов предполагает даже, что в скором времени возникнет «новая стратегия онкофармакологии».
Один из лауреатов – Пол Нерс - так говорит о значении этих открытий в области фармацевтики и медицины: «Фармацевтические концерны уже проводят клинические испытания ряда препаратов, основанных на результатах наших исследований. Но ещё важнее - то, что мы теперь понимаем, какие нарушения клеточных механизмов приводят к возникновению рака. А это позволяет разрабатывать новые концепции терапии».
Профессор Лиланд Хартвелл (1939 г. р.), руководитель Fred Hutchinson Cancer Research Center в Сиэттле (США), первым откурыл возможность изучать клеточный цикл с помощью генетических методов, ему также принадлежит открытие связи между повреждением ДНК и нарушением нормального клеточного цикла.
Началось же его открытие с наблюдения за делением клеток обычных пекарских дрожжей. Мутации, происходившие с некоторыми клетками, помогли ученому выделить примерно сто генов, ответственных за развитие и деление клеток живого организма. Один из этих генов (CDC28) выполняет главную функцию по контролю первых шагов цикла (не случайно его название – «старт»). Хартвелл выявил более ста практически идентичных генов у дрожжевых клеток и человека, отвечающих за торможение роста и деление клеток в случае большого количества поломок в ДНК. После исправления нарушений процесс роста и деления восстанавливаются. Именно «поломки» в этих генах и генах системы циклинов запускают процесс ракообразования.
Второй исследователь - Пол Нерс (1949 г.р.) учился в Бирмингэмском университете, известном своим центром биотехнологии (там занимаются проблемами пищевой отрасли), в настоящее время работает в Imperial Cancer Research Fund в Лондоне. Ученый продолжил изучение клетки в заданном Хартвеллом направлении. Он выделил, клонировал и описал молекулярными и генетическими методами циклозависимую киназу (ЦЗК) – один из важнейших регуляторов клеточного цикла. Ему принадлежит открытие гена CDC2 (от англ. «cell division cycle» – цикл клеточного деления), регулирующего деление клеток, и доказательство того, что по функции он одинаков с CDC28. В 1987 году Нерс нашел аналогичный ген (CDK1) в человеческом наборе хромосом (совпадение генов у низкокоорганизованного существа и человека называют молекулярным консерватизмом). Это было действительно неожиданным открытием. Нерс также открыл протеин, который отвечает за блокирование деления клеток.
О циклозависимой киназе и цикле клетки
Циклозависимая киназа благополучно претерпела все эволюционные испытания – это показывает тот факт, что это вещество содержится во всех живых организмах, чьи клетки имеют ядро. Циклозависимая киназа отвечает за проведение клетки по этому кругу. Другими словами, молекулы ЦЗК и циклинов – гаранты продвижения клетки от этапа к этапу.
Цикл жизни клетки состоит из нескольких этапов (фаз):
1. Предсинтетический период (буквенное обозначение G1): активный рост клетки, достижение определенного размера и ее функционирование.
2. Синтетический период (S): синтез ДНК (копирование каждой хромосомы).
3. Постсинтетический период (G2): проверка завершения репликации ДНК, подготовка к делению, синтез специального белка.
4. Период митоза (М): деление клетки – образуются две новых клетки с одинаковым набором хромосом.
Этот круг у большей части млекопитающих завершается за 10 – 30 часов. Нарушения не допустимы – это правило неукоснительно должно соблюдаться всеми живыми организмами, чьи клетки имеют ядра. Этапы (фазы) должны сменять друг друга в установленном природой порядке. В противном случае (если этап начался раньше, чем закончился предыдущий и т.п.), части хромосом могут быть разделены не поровну, либо вообще утеряны. Такие нарушения характерны для клеток раковых образований.
Третий ученый – Тим Хант (1943 г.р.) – в 1980-е годы также занимался изучением процессов в клетке, в частности процессом деления. Долгое время ученый не мог найти применение малоинформативным данным, полученным в ходе его исследований. А данные были таковы: в клетках в ходе их созревания прекращался синтез белков в красных клетках крови. Только взяв в качестве объекта исследования морских ежей, он смог найти ответ на вопросы: почему так происходит, и какой это имеет смысл? Дело в том, что икринки этих ежей перед делением синтезировали большое количество какого-то белка, а минут за 10 до начала самого деления белок исчезал, появляясь вновь после завершения процесса.
Это наблюдение и привело к блестящему открытию, которое связано с особыми белками-циклинами, отвечающими за деление клеток и регуляцию активности генов. Исследователь доказал, что для циклинов характерно изменение их количества в клетке в течение всего цикла деления (периодически циклины разрушаются). «Клеточным мотором деления» называет циклины их первооткрыватель – они управляют скоростью киназ. В настоящее время открыты 10 циклинов с разной ролью в клеточном цикле.
Соединенные вместе открытия троих исследователей дали биохимическую модель митоза (деления) эукариотических клеток.
Прошло более столетия с того момента, как человечество узнало о том, что клетки размножаются делением. Однако только открытия этих троих ученых показали механизмы этого процесса, происходящего на молекулярном уровне.
На основе их открытий могут быть созданы новые лекарства против рака. Остается совсем «немного»: научится исправлять молекулярный механизм раковых клеток, что позволит предупреждать метастазирование, останавливать рост новообразований. На это, очевидно, и надеется Нобелевский комитет…
