Уильяму С. Ноулсу исполнилось 84 года, он на пенсии, до этого работал в Колумбийском университете и в компании «Монсанто», где предметом его интересов было создание новых инсектицидных препаратов. Риожи Ноери (63 года) является директором Исследовательского центра материаловедения при университете города Нагоя. 60-летний Барри Шарплесс работает в Исследовательском институте им. Скриппса, где является руководителем лаборатории органического синтеза.
О сути открытия, Или «Алиса в зазеркалье»
Если объекты идентичны своим зеркальным отображениям, то их называют зеркально симметричными. Асимметричными, то есть не подобными своим зеркальным отражениям, могут быть не только наши «правые-левые» руки, предметы, но и молекулы, процессы, химические реакции, атомные или ядерные взаимодействия. Так многие молекулы имеют две зеркально симметричные формы (отсюда и их иное научное название – «хиральные изомеры»).
Понятие хиральности появилось давно. Лорд Кельвин в 1893 году говорил, что фигуру нужно называть хиральной, «если ее отражение в зеркале не совпадает при наложении (подобно рукам человека)». Да и сам термин «хиральный» связан с рукой, так как происходит от английского слова «chirality» (от греч. «cheir»- рука), родственные слова – хирург, хиромантия. Термин был предложен Кельвином в конце XIX века. Как химическое явление хиральность иначе называют оптической изомерией.
Явление стереоизомерии (иначе – оптической изомерии, или хиральности) существует у веществ, которые могут вращать плоскополяризованный световой луч (так называемая оптическая активность). Те изомеры, которые отклоняют плоскость поляризации луча вправо, ученые назвали правовращающими, влево – соответственно левовращающими. Есть закон: вещество будет стереоактивным, когда его молекула не имеет плоскости симметрии или центра (это может быть молекула с ассиметричным атомом углерода или без него).
Вселенная асимметрична на всех уровнях (и на макро- и на микроуровнях). Так, явление хиральности ученые прослеживают уже на микроуровне: от молекул до ядерных реакций (существуют левые нейтрино и правые антинейтрино, а вот существование их «двойников» во Вселенной ставится под сомнение). Однако причина явления была открыта только в 1957 году. Она находилась на ядерном уровне: при бета-распаде из атомных ядер вылетает гораздо больше левозакрученных частиц, чем правозакрученных. А вот почему хиральность проявляется на всех уровнях Вселенной – еще нет четкого ответа, хотя появились догадки о том, что асимметрия на одном уровне способна вызывать асимметрию другого уровня. У ученых возникали в связи с оптической изомерией и хиральностью даже вопросы о том, не «является ли нарушение зеркальной симметрии необходимым условием для возникновения жизни или же хиральность появилась позже и явилась следствием не химической, а биологической эволюции»?
Хиральность молекул
Молекулы тоже могут обладать хиральностью. Зеркально асимметричные молекулы, ученые со времен Пастера, стали называть оптическими L- и D- изомерами (от лат. Levo – левый и Dextro – правый), или энантиомерами. Преобладает зачастую какая-либо одна из этих форм, но «двойник» тоже существует.
Оптическая изомерия присуща многим неорганическим и органическим веществам и соединениям, практически всем молекулам, выполняющим важную функцию в развитии живых организмов (например, ДНК – генетическая память, ферментам или белкам – обеспечение химической регуляции жизни и деятельности клеток, их структуры). Так белки строятся из двадцати аминокислот, которые (кроме глицина) хиральны, то есть представляют собой либо правую, либо левую форму. Белки же «выбирают» только L-форму (за редким исключением).
Открытие того факта, что практически все белки нашего организма состоят только из левых аминокислот, помогло ученым получить ответы на мучавшие их вопросы: почему синтезированные лекарственные средства, например, гормон инсулин, неэффективен, почему многие лекарства вдруг начинают вместо пользы приносить вред организму больного и так далее.
Фармакологическая активность хиральных изомеров
Как известно, принцип воздействия активных веществ лекарственных препаратов состоит в восприимчивости к ним определенных рецепторов. Удивительно в этой восприимчивости то, что рецептор и молекула лекарственного вещества должны идеально подходить друг другу по форме, как ключ к замку (взаимосвязь между пространственной структурой и такой активностью называют «стереоспецифичностью действия»). Другими словами, пространственная структура чувствительного участка клеточной мембраны должна быть повторена и в структуре молекул активного вещества. Система распознавания – «свой» изомер или «чужой» – очень тонкая и может осуществляться не только при соединении ферментов с рецепторами, но и при прохождении изомера через мембраны, при распределении вещества между тканями или во внутриклеточных процессах.
Таким образом, если наш организм строится из белков только левой формы, рецепторы и вся система метаболизма тоже приспособились к приему левозакручивающих молекул, то многие лекарственные препараты также должны содержать молекулы активного вещества только левой формы.
Среди основных причин разной фармакологической активности хиральных изомеров ученые называют, прежде всего, «различия в их проникновении в организм», которые могут определяться особенностями строения мембран клеток, существованием в них особых систем для транспортировки веществ через мембраны. Известна, например, такие системы, при работе которых концентрация L-аминокислот внутри клеток повышается примерно в 500 раз по сравнению с окружающей средой. А хиральные «двойники» этих аминокислот этими системами не переносятся. Такая ситуация обстоит с веществом сарколизин: «левая» форма благодаря такой транспортировке активна и применяется при лечении некоторых видов опухолей, а «правая» игнорируется клеточными мембранами.
Различное фармакологическое воздействие форм изомеров, а также различная степень их действия и наличие побочных эффектов нужно учитывать при изучении метаболических процессов, проходящих в организме с участием лекарственного средства. Нужно точно знать, какая из форм быстрее метаболизируется, их какая концентрация наблюдается в плазме, чтобы (при невозможности создать препарат на основе одного изомера) подобрать точную лечебную дозировку препарата.
Существуют также лекарственные средства, которые могут выборочно замедлять процесс метаболизма у одного из изомеров. Это может также приводить к возникновению побочных эффектов и изменению мощности воздействия фармакологического препарата. Например, антикоагулянт варфавин: ряд противовоспалительных средств замедляет метаболические процессы только «левой» формы, поэтому в плазме повышается концентрация именно L-варфавина.
Были факты, когда применялись лекарства, в составе которых один из хиральных изомеров оказывал мощное токсическое действие на организм: трагически известный . L-изомер талидомида обладает транквилизирующим действием, помогает беременным справиться с тошнотой, а его «правый» коварный двойник несет угрозу мутаций, уродств их младенцам.
Открытие способа получения отдельных изомеров – революция в фармацевтической индустрии
Кажется, что от этих теоретических научных открытий еще очень далеко до производства фармакологических препаратов или, тем более, их применения в клинической практике. Но до этого оставался один шаг – открытие способа получения отдельных изомеров.
Все вышесказанное говорит о том, что на сегодняшний день наиболее перспективным направлением в фармацевтическом производстве является изучение фармакокинетических и фармакодинамических свойств тех или иных хиральных изомеров с целью дальнейшего использования этих знаний для улучшения лекарственных средств. Сегодня только 15 % синтезируемых лекарств европейских стран созданы на основе определенного хирального изомера, остальная, значительно большая часть – смесь двух и более форм. Такие смеси, где нарушено соответствие между воспринимающей стороной и оптической формой молекулы лекарственного средства, могут давать весьма нежелательные явления. Среди них: значительное снижение фармакологической активности препарата, побочные эффекты, мутагенное и токсическое влияние на организм. Например, когда химики начинали налаживать выпуск инсулина, необходимого для больных диабетом, они столкнулись с тем, что созданный ими препарат был биологически неактивен. Происходило это потому, что вещество содержало как правые, так и левые аминокислоты. А за период долгой эволюции рецепторы инсулина в мембранах клеток реагируют только на левую форму.
То же самое можно сказать и о морфине. Это вещество, добытое из природного сырья, является «левым» изомером и оказывает, как известно, сильнейшее обезболивающее действие. Когда же был получен синтетический морфин, оказавшийся «правым», то ученые столкнулись с тем, что он не имеет вообще такого свойства.
Правило «левой руки» оказалось верным и для вещества допамин, способного защитить человека от болезни Паркинсона. Допамин должен поступать в организм только с «левыми» молекулами (препарат L-Dopa). Подобная картина наблюдалась и при производстве синтетических гормонов: производителям гормональных противозачаточных средств приходилось включать в свои препараты большие дозы гормонов. Причина та же – в них содержались обе формы хиральных изомеров, а функцию выполнял только один.
Помимо малой эффективности, подобные препараты могли оказывать серьезные побочные действия на печень, вынужденную справляться с обеими формами изомера, а также на другие органы. Мало того, серьезность проблемы заключалась еще и в том, что до определенного момента было неизвестно влияние «двойников» на гены человека. А после драматической ситуации с талидомидом, когда было доказано токсическое воздействие на гены еще не рожденного ребенка, ситуация с препаратами, содержащими обе формы хиральных изомеров, еще более накалилась.
Поэтому-то и возникла объективная необходимость разработки метода получения каждого из «хиральных двойников» независимо друг от друга. Еще в 1968 году Уильям Ноулз своим новым методом органического синтеза (реакция гидрогенации), при котором получались молекулы требуемой формы, совершил прорыв в этой области. Шарплесс независимо от Ноулза приходит практически к тому же открытию. И производство многих кардиологических лекарств построено на использовании принципов, лежащих в основе «реакции Шарплесса». В результате дальнейших исследований, в том числе Риожи Ноери, были получены катализаторы для синтеза оптических изомеров. Шарплесс получил награду так же за создание хиральных катализаторов, но для другой химической реакции – оксидации.
Открытие нобелевских лауреатов позволяет снизить дозу, а, следовательно, и риск побочных эффектов любого фармацевтического препарата минимум в два раза. Открыв возможность получения оптических изомеров нужной формы, ученые, получившие нобелевскую премию, уже запустили производство катализаторов, которые содержат хирально активное железо или рутений, для получения определенных изомеров.
